sábado, 6 de junho de 2015

DOENÇAS DEGENERATIVAS DA RETINA



   visão de um doente com Stargardt


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DISTROFIAS DA RETINA

O que são as Distrofias da Retina?
As Distrofias de Retina, Coróide e Vítreo (DRCV) são afecções oculares que têm em comum o facto de provocarem a diminuição lenta e progressiva da visão. São bilaterais, hereditárias e manifestam-se depois do nascimento como resultado de uma alteração genética.
  1. A Retina
  2. As Distrofias da Retina, Coróide e Vítreo
  3. Os Sintomas das Distrofias de Retina
  4. Como se transmitem as Distrofias de Retina
  5. O que todos devem saber
  6. Simulação de perda de visão: Retinite Pigmentar Típica
  7. Simulação de perda de visão: Retinite Pigmentar Inversa
  8. Resumo das perspectivas terapêuticas

I. A Retina
A retina situa-se na camada mais interna do globo ocular. É uma camada celular transparente e delicada que varia em espessura desde aproximadamente 0,5 mm na retina periférica e 0,4 mm na zona posterior ao equador. Na região do pólo posterior (a área da mácula) a retina tem aproximadamente 0,2 mm de espessura ao redor de uma área de 0,2 mm2.
A retina sensorial consiste em dez estratos contendo três tipos de tecidos: neuronal, glial, e vascular. A componente neuronal consiste nas células fotoreceptoras. Aqui são convertidos sinais luminosos em impulsos nervosos que são integrados por um circuito que envolve as células horizontais, bipolares, amácrinas, e ganglionares. Estes impulsos são transmitidos pela camada de fibras nervosas que constituem o nervo óptico, ao longo das vias ópticas ao córtex visual, situado na parte posterior do cérebro.
A camada dos fotorreceptores é composta por dois tipos de células, os bastonetes e os cones, sendo os primeiros mais numerosos, cerca de 120 milhões em cada olho. Estas células distribuem-se principalmente pela periferia da retina, permitem-nos ver em condições de baixa luminosidade dando uma vaga impressão dos objectos, contudo não nos permitem distingui-los. O outro tipo de células são os cones, que povoam principalmente a região central da retina conhecida por mácula, cada olho possui aproximadamente 6 milhões destas células. Estas permitem-nos ver sob condições de alta luminosidade e são responsáveis pela visualização de cores e pela acuidade visual, ou seja, são estas células que permitem a visão de detalhe dos objectos.

II. As Distrofias da Retina, Coróide e Vítreo
As Distrofia da Retina, Coróide e Vítreo (DRCV) são afecções oculares que têm em comum o facto de provocarem a diminuição lenta e progressiva da visão. São bilaterais, hereditárias e manifestam-se depois do nascimento como resultado de uma alteração genética.
A - Distrofias da Retina
As Distrofias da Retina incluem um número grande de doenças de carácter hereditário com alterações oculares mas algumas são acompanhadas de manifestações sistémicas. Todas são caracterizadas por uma degeneração progressiva dos fotorreceptores e do epitélio pigmentado. O termo Retinopatia Pigmentada (RP) é frequentemente usado como sinónimo para esta classe de doenças. São exemplos de Distrofias da Retina as seguintes doenças:
  • Retinitis Pigmentosa (RP)
  • RP tipica
  • RP monocular
  • RP inversa
  • RP em sector
  • RP paravenosa
  • RP sem pigmento
  • Sindroma de Usher
  • Sindroma de Bardet-Bield
  • Anaurosis congénita de Leber
  • Retinitis albipuntada progressiva
  • Retinitis albipuntada estacionária
  • Azoor
  • Distrofia progressiva de cones
  • Distrofia estacionária de cones
  • Atrofia óptica de Leber
  • Enfermidade de Stargardt
  • Fundus Flavimaculatus
  • Distrofia Viteliforme de Best
  • Degeneração macular relacionada com a idade

B - Distrofias da Coróide
São alterações da camada vascular do olho. Dada a proximidade da coróide com a retina, quando uma das duas é afectada a outra também sofre em maior ou menor grau. São exemplos de distrofias da coróide:
  • Coroideremia
  • Atrofia Gyrata
C - Distrofias do Vítreo
Pela inter-relação entre o vítreo e a retina, é muito difícil que quando uma das duas seja afectada a outra não sofra alterações. Contudo, nesta categoria de doenças, encontramos o predomínio das alterações que ocorrem a nível do vítreo. Entre as mais frequentes temos:
  • A Retinosquisis Juvenil
  • A Distrofia Vitreoretiniana de Wagner e Stickler
  • A Distrofia Vitreoretiniana de Goldmann Favre
  • A Vitreoretinopatia Familiar Exudativa.

III. Os Sintomas das Distrofias de Retina
Os sintomas apresentados pelos portadores de distrofias oculares estão directamente relacionadas com o conjunto de células fotorreceptoras afectadas pela doença. As pessoas afectadas por distrofias que atingem principalmente os bastonetes, como a Retinopatia Pigmentada Típica e a Coroideremia, apresentam os seguintes sintomas:
  • Redução do campo visual periférico, ou visão tubular;
  • Redução ou ausência de percepção visual em baixas condições de luminosidade, mais conhecida por cegueira nocturna.
  • Os pacientes podem apresentar durante anos, boa acuidade visual e até mesmo boa discriminação das cores, visto que os cones se mantêm em boas condições.
  • No caso das distrofias que afectam principalmente a visão central, como a Distrofia dos cones, a doença de Stargardt, entre outras, os doentes apresentam os seguintes sintomas:
  • Redução da acuidade visual e em casos mais avançados ausência de visão central
  • Má discriminação das cores
  • Fotofobia e dificuldades em adaptação a mudanças de luminosidade. Nestes casos, é comum os pacientes preferirem a visão em baixas condições de luminosidade

IV. Como se Transmitem as Distrofias de Retina
IntroduçãoJá foi dito antes que as DRCV são doenças genéticas, isto é, estas doenças ocorrem devido à presença de um ou mais genes defeituosos presentes no material genético que foi transmitido pelo pai e/ou pela mãe.
O nosso material genético é constituído por ADN. Nele existem cerca de 150000 genes. O ADN está contido nos cromossomas e determina todas as nossas características físicas. Os cromossomas estão presentes no núcleo de todas as nossas células. Cada célula possui 23 pares de cromossomas. Existem 22 pares de cromossomas idênticos, designados por autossomos e um par de cromossomas sexuais. No caso das mulheres, estes cromossomas são idênticos e designam-se por XX. Os homens possuem cromossomas diferentes, um X e um outro designando por Y.
Uma criança herda metade dos cromossomas do pai e outra metade da mãe, consequentemente, metade das características de cada um. A mãe produz o óvulo que será fecundado pelo espermatozóide do pai. Estes tipos de células carregam metade do número normal de cromossomas, ou seja, 23 (as demais células carregam 23 pares ou seja 46 cromossomas).
O cromossoma sexual do espermatozóide pode ser X ou Y, enquanto que o óvulo é sempre X, sendo, por isso, o sexo da criança determinado pelo tipo de cromossoma sexual que o espermatozóide transporta. Uma vez o óvulo fecundado pelo espermatozóide, dá-se origem a uma célula completa (com os 23 pares de cromossomas) conhecida por célula ovo ou zigoto. É a partir desta célula que acontece um dos fenómenos mais espectaculares da natureza, em que se formam todos os órgãos e tecidos (inclusive a retina) dando origem a um novo indivíduo.
A RP pode ser determinada pela presença de um ou dois genes anormais, sendo, por isso, a sua transmissão feita de três formas: Autossómica Dominante, Autossómica Recessiva, Recessiva Ligada ao cromossoma X.
Autossómica DominanteEsta forma de transmissão deve-se à existência de um gene anormal em um dos autossomas. O que quer dizer que todas as pessoas afectadas têm normalmente um dos pais afectados, neste caso o filho de uma pessoa afectada terá 50% de hipóteses de vir a ser afectado. Se o filho de uma pessoa afectada não herdar o gene afectado, não dará origem a descendentes afectados. (ver fig. 5). No entanto podem existir formas diferentes de expressar o gene afectado, e haver pessoas que tenham a doença mas só apresentem pequenos sinais desta. Diz-se neste caso tratar-se de uma expressividade variável.
Autossómica RecessivaNeste caso, ambos os progenitores são portadores de um gene anormal sem que, contudo, apresentem os sintomas da doença. Para a doença aparecer deverão os dois genes (o gene dos dois pares de cromossomas iguais) estar defeituosos. O portador de um gene afectado e o outro são não apresentará a distrofia.
Haverá uma probabilidade de 25% (1 em 4) dos descendentes de um casal com estas características virem a sofrer da patologia em causa. Por outro lado, uma pessoa que sofra de uma DRCV, devido a este tipo de transmissão, se procriar com uma pessoa saudável, não terá nenhum descendente com os sintomas da doença. Contudo todos serão portadores do gene.
Ligada ao cromossoma X.Neste tipo de transmissão, o gene anormal está no cromossoma sexual X. As mulheres portadoras não sofrem dos efeitos da doença pois o outro gene do outro cromossoma X, estando são, permite o funcionamento normal da retina. Os homens apresentam sempre os sintomas da doença quando portadores do gene afectado, pois só possuem um cromossoma X. Existem dois casos a considerar:
No caso em que o homem sofre de uma DRCV, todos os seus descendentes masculinos serão saudáveis, uma vez que, neste caso o homem transmite sempre o cromossoma Y que não está afectado. Por outro lado, todas as suas filhas serão portadoras do gene defeituoso, contudo, como vimos antes, dificilmente estas apresentam os sintomas da doença.
No caso em que a mãe é a portadora sã, as filhas terão 50% de probabilidades de serem portadoras não afectadas e os filhos terão 50% de probabilidades de serem doentes.
Alguns dados estatísticos:De acordo com o estudo epidemiológico realizado em Cuba pela equipa do Professor Orfilio Pelaz, nasce um portador de uma distrofia ocular para cada 3500 nascimentos. E dentro destes, 32.4% são portadores de Distrofias Autossómica Dominante, 35.3% de Autossómica Recessiva, 4.3% Ligada ao Cromossoma X e 28% dos casos não é possível detectar a herança genética

V. O Que Todos Devem Saber
Existem medicamentos prejudiciais à retina que os afectados por doenças degenerativas da retina devem evitar. Não se auto-medique e alerte o seu médico para a contra-indicação dos seguintes medicamentos:
  • Anticoncepcionais (devido à acção sobre as hormonas);
  • Anti-palúdicos (quininos);
  • Vasoconstritores (descongestionantes nasais);
  • Antistamínicos (podem causar visão nublada, diplopia ou mesmo decréscimo lacrimal);
  • Viagra;
  • Tranquilizantes (Librax, Diazepan ou similares);
  • Outros medicamentos como relaxantes musculares, corticóides, diuréticos e outros devem ser tomados criteriosamente.
O aconselhamento e a identificação genética são fundamentais, quer para a prevenção das doenças degenerativas da retina, quer para a aplicação de futuras terapias.
O uso de óculos com filtros adequados é recomendado a todos os afectados.

VI.  Fases da PERDA DE VISÃO POR RP TÍPICA
  • 1.º - Redução do campo visual devido à afecção dos bastonetes.
  • Depois - Acentuada redução do campo visual motivada pela progressão da afecção dos bastonetes. Mantém-se a visão central com boa qualidade.
  • Por fim - Além do redução do campo visual. Nas fases mais adiantas da RP, é comum também serem afectados também os comes. O que tem como consequência a redução da acuidade visual e má discriminação das cores.

VII.  Fases da PERDA DE VISÃO POR RP INVERSA
  • 1.º - O surgimento de ilhas centrais, redução da acuidade visual e aumento da foto fobia. São consequências da afecção dos cones.
  • Depois - Com o progredir da doença, as ilhas centrais tendem a alastrar, a acuidade visual e a discriminação de cores degradam-se.
  • Nas fase mais adiantada desta doença, o paciente tende a ter apenas noção de vulto em condições de alta luminosidade.

VIII.  Perspectivas Terapêuticas
Novidades nas pesquisas que visam o tratamento das Doenças Degenerativas da Retina
Estamos a viver tempos de muita esperança. São muitos os testes clínicos em andamento visando tratar e curar as doenças degenerativas da retina. Os grandes avanços na genética e na terapia celular nos aproximam cada vez mais de nossos desejos: chegar ao tratamento da retinose pigmentar, da doença de stargardt, da síndrome de usher, da amaurose congênita de leber e da degeneração macular seca e exudativa, entre outras degenerações retinianas. Os testes clínicos que estão sendo feitos com pessoas, envolvem 3 fases: a primeira testa a segurança do medicamento ou da terapia e cobre um pequeno grupo de pacientes; a segunda fase testa segurança e eficácia e tem lugar em vários centros de pesquisa, envolvendo muitos pacientes. A fase 3 já se dá com maior nível de segurança e eficácia e busca ter resultados numéricos maiores e em geral cobre vários paises.Destacamos os ais importantes:

Testes clínicos com a Terapia da Célula Encapsulada para RP e DMRI
Realizados pela empresa Neurotech nos Estados Unidos, essa terapia consiste na aplicação de um agente de sobrevivência neuronal, o CNTF(ciliary neurotrophic factor - células que foram geneticamente transformadas para produzir o fator terapêutico) que reduziu a degeneração retiniana causada pela Retinose Pigmentar, em modelos animais e agora está sendo usado em pacientes com retinose pigmentar. Uma pequena cápsula de cerca de meio centímetro é colocada dentro do olho, liberando CNTF gradualmente. Esse fator produz a sobrevivência dos neurônios das células fotoreceptoras por um longo período(18 meses). A Neurotech está testando a segurança e a eficácia dessa terapia, tendo já concluído a Fase I com pacientes, encontrando-se na fase II/III em três centros clínicos.
Estão em andamento 3 testes clínicos usando os fatores neurotróficos ECT e CNTF:
  1. Os testes para a Degeneração Macular Relacionada com a Idade (tipo seca) – DMRI SECA estão na fase II, com 48 pacientes.
  2. e  3.   Os dois testes para a retinose pigmentar, encontram-se na Fase II, envolvendo 60 pacientes. Um está trabalhando com pacientes no estágio inicial da doença e outro com pacientes na fase avançada da doença. Este teste clínico não exige controle do genótipo do paciente. Até o momento não houve efeitos adversos ligados ao implante da cápsula e aos procedimentos cirúrgicos. Os testes incluem também um número pequeno de pacientes com síndrome de Usher e coroideremia.
Teste clínico com o medicamento FENRETINIDE para DMRI atrófica. A empresa americana Sirion Therapeutics está na fase II do teste clínico com pacientes com DMRI atrófica, envolvendo vários centros de pesquisa. Acredita-se que com o sucesso dessa terapia, ela poderá ser estendida aos pacientes com DOENÇA DE STARGARDT. (ver mais informação na pagina da Foundation Fighting Blindness). Ver também buscando por “fenretinide AMD” .

Prótese retiniana (olho eletrônico)
Existem cerca de 30 grupos de pesquisa nessa área. Há quatro tipos de implantes sendo pesquisados:
1) a prótese subretiniana (Dr. Alan Chow em Chicago), que suspendeu os testes, por falta de resultados e falência da empresa Optobionics, que financiava o teste. Na Alemanha contudo, 8 pacientes vêm sendo testados pelo dr. Eberhart Zrenner com a prótese subretiniana, apresentando bons resultados;
2) a prótese epiretiniana, é colocada junto ao epitélio pigmentar da retina. A empresa Second Sight, dos Estados Unidos está na fase II de testes, com muitos centros de pesquisa;
3) prótese no nervo óptico; e
4) prótese no córtex cerebral.

Medicamentos Antioxidantes
1) Para a Retinose Pigmentar (RP) – o dr. Theo Van Veen, na Suécia, preparou o medicamento RETINACOMPLEX, para combater o stress oxidativo que contribui para o agravamento da degeneração dos fotoreceptores. Foram testados, com bom resultados, modelos animais com Retinose Pigmentar. Mais informações podem ser obtidas pela internet (www.retinacomplex.com).
2) Para a Retinose Pigmentar (RP) - A Foundation Fighting Blindness (Estados Unidos) vem apoiando pesquisa sobre suplementos nutritivos com Vitamina A Palmitato combinada ao Acido Graxo DHA Omega 3 (docosahexanoic acid) na expectativa de que esta dieta suplementar reduza a perda de visão de pacientes com RP. Fontes de Omega 3 incluem:  salmão, atum, sardinha.
3) Para Degeneração Macular Relacionada com a Idade (DMRI): o estudo AREDS 1, do início da década, mostrou a eficácia do uso de antioxidantes, zinco, luteina e zeaxantina para pacientes com DMRI neovascular ou atrofia geográfica. Na segunda fase, AREDS 2, estão sendo testados a administração de luteína, zeaxantina e/ou omega 3 (ácidos grassos poliinsaturados (DHA e EPA) para DMRI e catarata. O estudo abrange 4.000 pessoas em 82 clínicas durante 5 anos de acompanhamento de pacientes.
4) Para Degeneração Macular Relacionada com a Idade (DMRI) pesquisa financiada pela Foundation Fighting Blindness na Universidade de Harvard, Estados Unidos mostrou que uma dieta rica em gordura está associada a uma perda de visão mais rápida nos casos de DMRI. Por outro lado, dietas envolvendo consumo de peixes e nozes, ricos em ácidos graxos omega 3 levam à preservação da visão por mais tempo.

Novos Genes Identificados
Mais de 130 genes foram identificados pelos geneticistas, com mutações que levam às doenças degenerativas da retina. A identificação destes genes é um passo importante para compreender o desenvolvimento dessas doenças e é fundamental para o desenvolvimento das terapias de reposição genética e biofarmacêutica. Cientistas ligados à Foundation Fighting Blindness encontraram variações em três genes em 74% dos casos de Degeneração Macular Relacionada com a Idade (DMRI). Essa descoberta traz novas possibilidades de tratamentos efetivos, mostrando o papel da herança genética na DMRI.

Terapia de Reposição Genética
1) para a Amaurose Congénita de Leber (gene RPE65) - estão sendo realizados, em parceria, no Instituto de Oftalmologia da Universidade da Califórnia (dr. Robin Ali) e no Hospital Moorfields em Londres, testes clínicos com pacientes ( fase I). Na pesquisa inglesa, com três jovens com Leber, um paciente já apresentou melhora na visão na fase I. Os testes continuam e vão incluir doses maiores da terapia e a inclusão de crianças no teste clínico. A Foundation Fighting Blindness dos Estados Unidos está financiando esse estudo e também o da Universidade da Pensilvânia, que deve começar brevemente. Essa terapia genética, realizada com 50 cães cegos devido à Amaurose Congênita de Leber, teve sucesso, com a melhoria da visão dos animais e mostrou estabilidade nos resultados (a visão dos cães não regrediu).
2) para Amaurose Congénita de Leber de tipo recessivo(gene RPGRIP) – pesquisadores ligados à Foundation Fighting Blindness (EU) desenvolveram uma terapia de reposição genética para recuperar os fotorreceptores de camundongos com Amaurose Congênita de Leber de tipo recessivo, resultante de uma mutação no gene RPGRIP. O tratamento recuperou os fotorreceptores dos animais que tiveram sua função retiniana normalizada.
3) Terapia genética usando fator neurotrófico para a DMRI seca e exudativa. A empresa GENVEC está usando um adenovirus modificado como vetor do gene que carrega o fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF), uma proteína que tem o papel de agente anti-neovascular e fator de sobrevivência dos neurônios. Os testes clínicos da Genvec estão em fase I-II para 50 pacientes com DMRI exudativa, sem ter encontrado efeitos adversos até o momento.
4) Síndrome de Usher 1B – pesquisadores da Foundation Fighting Blindness estão desenvolvendo uma terapia para Usher 1B, a forma mais comum de doença que combina perda de visão e de audição. Um modelo animal Usher 1B, está sendo tratado na Universidade da Califórnia em San Diego e em Los Angeles, com a administração do gene normal Usher 1B no olho do animal. O objetivo é prevenir a degeneração retiniana colocando uma cópia do gene USH1B normal nas células da retina, de modo a produzir uma proteína normal que previna a degeneração da retina.
5) Síndrome de Usher 3 – na Universidade da Califórnia em Berkeley, pesquisadores estão desenvolvendo, através da engenharia genética, um modelo de camundongo com Usher 3. Esse modelo animal vai permitir testes clínicos de terapia genética para Usher 3.
6) Doença de Stargardt – O Instituto de Pesquisa da Neurovisão (National Neurovision Research Institute, NNRI) , ligado à Foundation Fighting Blindness nos Estados Unidos estabeleceu parceria com a companhia de produtos biofarmacêuticos britânica Oxford Biomédica, para desenvolver a terapia de reposição genética para tratar a doença de Stargardt e outras doenças degenerativas causadas por um defeito no gene ABCA4. O objetivo do projeto StarGen™ é dar início à Fase I do teste clínico.
7) Coroideremia - pesquisadores da Faculdade de Medicina do Imperial College de Londres estão investigando a terapia genética para o tratamento da coroideremia, causada por uma mutação no gene REP-1. O grupo de pesquisa está avaliando a segurança e a eficácia de dois tipos de vetores virais, através da engenharia genética, para levarem um gene normal à retina de camundongos.
8) Retinosquisis – uma terapia genética visando o tratamento da retinoschisis ligada ao cromossoma X (XLRS - X-linked retinoschisis) está sendo pesquisada por cientistas do Canadá, Alemanha e Estados Unidos. Modelos animais ratinhos, com retinoschisis estão sendo testados com terapia genética para deter a perda da visão.
Os testes clínicos com células tronco estão ainda na fase de testes com modelos animais e os cientistas ainda não têm previsão de tempo até que possam testar em pessoas.
Uma equipe de pesquisadores de vários países conseguiu restaurar a visão de ratinhos com retinose pigmentar através do transplante de células fotorreceptoras imaturas. Essas células transplantadas tornaram-se células retinianas e integraram-se à retina do animal. Pesquisadores da Foundation Fighting Blindness, usaram células do cordão umbilical e do tecido neural para restaurar a visão de modelos animais com doenças degenerativas da retina (ratinhos)
Fonte: Retina Internacional
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